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© Sergiu P. Pasca

Ein Forschungsteam untersucht den Einfluss von Genen auf Autismus und stellt fest: Fehlen bestimmte Gene, führt das zu einem Ungleichgewicht.

Stanford – Forscher der Stanford University haben mithilfe zahlreicher Hightech-Instrumente die Entwicklung des Gehirns in einer Laborschale simuliert und dabei mehrere Dutzend Gene entdeckt, die entscheidende Schritte in diesem Prozess stören und möglicherweise zu Autismus führen, einem Spektrum von Störungen, von dem etwa einer von 36 Amerikanern betroffen ist und das die Fähigkeit zur Kommunikation und Interaktion mit anderen beeinträchtigt.

Die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse sind das Ergebnis von zehn Jahren Arbeit und könnten Wissenschaftlern eines Tages den Weg für die Entwicklung von Behandlungen ebnen, die es ermöglichen, diese Phasen der Gehirnentwicklung ungestört zu durchlaufen.

Die Studie befasst sich mit einer 20 Jahre alten Theorie, die besagt, dass eine Ursache für Autismus eine Störung des empfindlichen Gleichgewichts zwischen zwei Arten von Nervenzellen in der Großhirnrinde des Gehirns sein könnte, dem Bereich, der für übergeordnete Prozesse wie Denken, Emotionen, Entscheidungsfindung und Sprache zuständig ist.

Zu starke Erregung von Zellen kann die Konzentration beeinträchtigen

Einige Nervenzellen in dieser Region des Gehirns erregen andere Nervenzellen und regen sie zum Feuern an; andere Zellen, sogenannte Interneuronen, bewirken das Gegenteil. Eine zu starke Erregung kann die Konzentration im Gehirn beeinträchtigen und Epilepsie verursachen, eine Anfallserkrankung, die bei Menschen mit Autismus häufiger vorkommt als in der Allgemeinbevölkerung. Die Wissenschaftler glauben daher, dass für ein angemessenes Gleichgewicht mehr hemmende Interneuronen erforderlich sind.

Beim sich entwickelnden Fötus beginnen diese Nervenzellen tief im Gehirn in einer Region, die Subpallium genannt wird, und wandern dann langsam zur Großhirnrinde. Der Prozess beginnt in der Mitte der Schwangerschaft und endet im zweiten Lebensjahr des Kindes, so Sergiu Pasca, Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Stanford University und Leiter der Studie.

Pascas Team, zu dem auch Forscher der Universität von Kalifornien in San Francisco und der Icahn School of Medicine am Mount Sinai gehörten, untersuchte 425 Gene, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht werden, um festzustellen, welche Gene die Entstehung und Wanderung von Interneuronen beeinträchtigen. Unter den in der Studie identifizierten Genen waren auch solche, die mit Autismus in Verbindung gebracht werden.

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„Das Tolle an dieser Arbeit ist, dass Autismus eine Sammlung verschiedener Verhaltensweisen ist, wir aber nicht wissen, wie diese Verhaltensweisen mit Unterschieden im Gehirn zusammenhängen“, sagte James McPartland, Professor für Kinderpsychiatrie und Psychologie an der Yale School of Medicine, der nicht an der Studie beteiligt war.

Die neue Arbeit bringt die Autismusforschung voran, indem sie „beginnt, ein grundlegendes Verständnis der Bausteine der Gehirnentwicklung zu schaffen“, sagte er.

Autismus-Forschung: Wissenschaftler testen 425 Gene auf einmal

Aus ethischen Gründen ist es nicht möglich, die Entwicklungsprozesse in einem fötalen Gehirn zu beobachten. Oft können Wissenschaftler stattdessen die Rolle eines einzelnen Gens erfahren, indem sie beobachten, was passiert, wenn dieses Gen in einer Laborschale aus Zellen ausgeschaltet wird. Das Ausschalten von 425 Genen nacheinander ist jedoch zeitaufwändig.

Für ihre Studie verwendeten Pasca und seine Kollegen eine Technik, die sie vor sechs Jahren entwickelt hatten und die es ihnen ermöglichte, alle 425 Gene auf einmal zu testen. Sie veränderten die Zellen so, dass nur die Nervenzellen, die andere am Feuern hindern, grün leuchten. Außerdem verwendeten sie das Gen-Editing-System CRISPR, um verschiedene Zellen zu erzeugen, denen jeweils eines der 425 Gene fehlte.

Die Wissenschaftler schufen Zellklumpen, die die Strukturen und Funktionen des Subpalliums und der Großhirnrinde des Gehirns nachahmen. Dann setzten sie die beiden unterschiedlichen Klumpen nebeneinander in eine Laborschale.

„Wir haben entdeckt, dass sie sofort miteinander verschmelzen, wenn man sie in unmittelbarer Nähe zueinander platziert“, so Pasca. „Und die Zellen wissen genau, was sie zu tun haben ... und sie dringen in den Kortex ein, genau wie sie es bei Menschen tun würden.“

Dies sei umso bemerkenswerter, als in lebenden Gehirnen die Region des Subpalliums, in der Interneuronen gebildet werden, nicht direkt neben der Großhirnrinde liege, sondern nur wenige Zentimeter davon entfernt sei, so Pasca.

13 fehlende Gene verhindern die Bildung von Interneuronen

Pasca und seine Kollegen ließen den Interneuronen Zeit, um sich zu bilden und zur Großhirnrinde zu wandern. Dann untersuchten sie die genetischen Profile der verschiedenen Zellen. So konnten sie die Gene ausfindig machen, die zwei Defekte verursachten: die fehlende Bildung von Interneuronen und die fehlende Wanderung der Interneuronen in die Großhirnrinde.

Sie fanden 13 Gene, deren Fehlen die Bildung von Interneuronen verhindert. Sie identifizierten weitere 33 Gene, deren Fehlen Interneuronen daran hinderte, in die Großhirnrinde zu wandern. Insgesamt schienen 46 Gene - 11 Prozent der 425 Gene, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht werden - die Nervenzellen zu beeinflussen, die ihre Nachbarn hemmen, was zu einem Ungleichgewicht führt.

Die Wissenschaftler fanden heraus, dass eines der Gene, das für die Migration von Interneuronen entscheidend ist, LNPK, mit Anfallsleiden in Verbindung gebracht wurde. Dies würde die Idee unterstützen, dass Anfälle durch eine zu starke Erregung der Neuronen und eine zu geringe Hemmung verursacht werden.

Mit Hilfe der verschmolzenen Zellklumpen führten die Forscher „das bei weitem größte Screening nach Autismus- und [Neuroentwicklungsstörungs-]Genen durch“, schrieb Guo-li Ming, Professor in den Abteilungen für Neurowissenschaften und Psychiatrie an der Universität von Pennsylvania, in einer E-Mail, in der er die Studie kommentierte.

Ming, der nicht an dem Projekt beteiligt war, bezeichnete es als eine „Tour-de-Force“, die eines Tages dazu führen könnte, dass Forscher Behandlungen für Autismus und andere Störungen entwickeln - Therapien, die auf dem genetischen Profil eines einzelnen Patienten basieren.

Experten betonten, dass Autismus keine einzelne Krankheit ist, sondern eine Gruppe von Störungen. Das Ungleichgewicht der Neuronen ist nur eine von mehreren möglichen Ursachen.

Viele Menschen mit Autismus haben zum Beispiel Defekte an den Mikroglia, Zellen, die die Entwicklung des Gehirns, die Reparatur von Verletzungen und die Aufrechterhaltung der Netzwerke, die Informationen verarbeiten, regulieren.

Gene allein können Autismus nicht erklären

Und Gene allein können Autismus nicht erklären, so McPartland aus Yale. „Es ist kompliziert, und es ist faszinierend. Man kann [Autismus bei] eineiigen Zwillingen haben, und sie werden fast immer beide Autismus haben. Aber nicht immer.“

Jennifer Singh, eine Autismusexpertin und außerordentliche Professorin an der Schule für Geschichte und Soziologie am Georgia Institute of Technology, sagte, dass zu viel Geld in die Suche nach den genetischen Grundlagen der Autismus-Spektrum-Störung gesteckt worden sei. Singh verwies auf einen Bericht eines Bundesberatungsausschusses aus dem Jahr 2018, in dem festgestellt wurde, dass 60 Prozent der Mittel für die Autismusforschung auf die Biologie und Risikofaktoren ausgerichtet sind, aber nur 2 Prozent auf „Lebensspannenfragen“ für Menschen, die mit dem Störungsspektrum leben.

„Dieser übermäßige Fokus und die massiven Investitionen verschleiern die wahren Probleme, mit denen Menschen mit Autismus und ihre Familien konfrontiert sind“, schrieb Singh in einer E-Mail. Sie verwies auf die „Autismus-Klippe“, die entsteht, wenn Menschen mit Autismus nicht mehr die öffentliche Schule besuchen können. „Dienste, die für autistische Erwachsene nützlich wären, existieren nicht oder sind nicht mehr verfügbar“, sagte sie.

Pasca sagte, es sei wichtig, „den natürlichen Verlauf der Krankheit zu untersuchen. Aber wir müssen auch die biologischen Grundlagen verstehen, wenn wir wirksame [Behandlungen] entwickeln wollen“.

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Dieser Artikel war zuerst am 05. Oktober 2023 in englischer Sprache bei der „Washingtonpost.com“ erschienen – im Zuge einer Kooperation steht er nun in Übersetzung auch den Lesern der IPPEN.MEDIA-Portale zur Verfügung.